干性年齡相關(guān)性黃斑變性 干細(xì)胞治療被予厚望（綜述）-----------------------------------------2016-10-09
發(fā)布時(shí)間：2016-10-09 來源： 作者：
本文來自：丁香園
年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），
是一種視網(wǎng)膜中央的退行性病變
，是導(dǎo)致老年人不可逆失明最常
見的原因之一。近日，美國
Tulane 大學(xué) Jakub Hanus 教授
和中國醫(yī)科大學(xué)趙方坤等關(guān)于干
性 AMD 治療進(jìn)展的綜述發(fā)表于
Br J Ophthalmol 。
AMD 的特征是黃斑部脈絡(luò)膜/
RPE層玻璃膜疣和色素紊亂。干
性AMD，又稱萎縮性AMD，其
晚期病變稱地圖樣萎縮（Geogr
-aphic atrophy，GA），其具體
病因仍不清楚，目前也無特異性
的治療手段。
GA 的特征是由光感受器退化導(dǎo)
致的RPE丟失和視網(wǎng)膜變薄。干
性AMD約占所有AMD病例中的
85％～90%，而GA導(dǎo)致了約
20% 的法定盲。目前，唯一預(yù)
防性的可選擇方案由年齡相關(guān)眼
病研究（Age related eye disease
study，AREDS）提出，能在5年
內(nèi)減少AMD25～30%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。
GA 的病因較為復(fù)雜，目前已知
的相關(guān)因素包括持續(xù)氧化應(yīng)激、
慢性炎癥、基因和環(huán)境因素。過
強(qiáng)的氧化代謝，持續(xù)暴露于光線
，高濃度的多不飽和脂肪酸，以
及光敏劑的存在都會(huì)增加視網(wǎng)膜
中的活性氧（reactive oxygen
species，ROS）。ROS介導(dǎo)的氧
化應(yīng)激能夠?qū)е?/span>RPE 細(xì)胞凋亡和
慢性炎癥，從而導(dǎo)致 AMD 中的
病理性免疫反應(yīng)。
目前已知，敲除抗氧化基因能
夠?qū)е滦∈蟀l(fā)生 AMD 的典型表
現(xiàn)。多種與補(bǔ)體途徑相關(guān)的基因
，包括 ApoE，ARMS2，HTRA1,
CX3CR1，VEGF-A 和 ABCA4 與
AMD 過程中的炎癥、脂質(zhì)代謝、
RPE 失功能和血管化有聯(lián)系。
基于對干性 AMD 發(fā)生機(jī)制的研
究進(jìn)展，在治療方面也有了一些
新的突破。這篇綜述總結(jié)了近期
干性 AMD 的治療進(jìn)展。
目前，針對 AMD 主要的治療藥
物作用機(jī)制有：抑制補(bǔ)體途徑及
其他炎癥通路；減少氧化應(yīng)激，
保護(hù)RPE細(xì)胞；抑制脂褐質(zhì)和視
循環(huán)；干細(xì)胞再生RPE細(xì)胞；恢
復(fù)脈絡(luò)膜血液循環(huán)。相應(yīng)地，根
據(jù)機(jī)制不同，AMD藥物主要可分
為以下五類：抗炎藥物，抗氧化
和RPE保護(hù)劑，脂褐質(zhì)及視循環(huán)
抑制劑，促進(jìn)脈絡(luò)膜血流藥物，
以及基于干細(xì)胞的治療。其中，
干細(xì)胞治療被寄予厚望。
抗炎藥物
慢性炎癥在 AMD 的發(fā)生中扮演
著重要作用。RPE 和Bruch's 膜
之間的代謝廢物堆積，即玻璃膜
疣，也是一種補(bǔ)體激活物質(zhì)。玻
璃膜疣的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致
RPE細(xì)胞受損甚至死亡，產(chǎn)生持
續(xù)性炎癥反應(yīng)，從而使 AMD 進(jìn)
展。
補(bǔ)體途徑激活導(dǎo)致攻膜復(fù)合體
（membrane attack complex，
MAC）形成，使靶細(xì)胞溶解、細(xì)
胞因子釋放，炎癥細(xì)胞聚集，血
管通透性增加。因此，抑制過于
活躍的補(bǔ)體途徑和其他炎癥通路
是AMD治療重要的研究方向之一
伊庫麗單抗（Eculizumab）是
FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療尿毒
癥的補(bǔ)體抑制劑，它是一種人源
IgG抗體，能夠抑制C5激活。然
而在II期臨床試驗(yàn)中，伊庫麗單
抗并未能夠減少GA及玻璃膜疣
的發(fā)展。同樣，Sirolimus（
rapamycin）的研究也表明它無
助于控制 GA 進(jìn)展。關(guān)于Zimura
（ARC-1905）、Lampalizumab、
Copaxone 等藥物的進(jìn)一步臨床
試驗(yàn)還在進(jìn)行之中。
抗氧化劑和RPE保護(hù)劑
氧化應(yīng)激是AMD產(chǎn)生的重要機(jī)制
之一。氧化損傷能夠導(dǎo)致RPE 層
的損傷和退變，從而影響視網(wǎng)膜
穩(wěn)態(tài)。吸煙能夠介導(dǎo)全身性的氧
化應(yīng)激，已被證明是AMD發(fā)生的
危險(xiǎn)因素。
β- 淀粉樣蛋白是阿爾茲海默病的
重要因子之一，也同樣在玻璃膜
疣中被檢測到，被認(rèn)為與RPE 細(xì)
胞受損相關(guān)。因此，抗氧化劑和
β- 淀粉樣蛋白抑制劑已經(jīng)在臨床
試驗(yàn)中被用于預(yù)防AMD及進(jìn)展為
GA。
在過去的AREDS III 期臨床試
驗(yàn)中，已經(jīng)證明補(bǔ)充維生素 C、
維生素E、β- 胡蘿卜素、鋅和銅
元素等營養(yǎng)物質(zhì)能夠在5年中降
低25%發(fā)展為新生血管性AMD
的幾率，但無助于避免AMD 進(jìn)
展為GA。AREDS 2 將研究葉黃
素和玉米黃素和/或Ω-3脂肪酸
的作用。
OT-551（二取代羥胺）在體外
能夠?qū)饨閷?dǎo)的RPE變性起到保
護(hù)作用，但在 II 期臨床試驗(yàn)中
并無顯著療效。MRZ-99030、
GSK933776、RN6 G 等以 β-
淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的藥物還在進(jìn)
一步臨床試驗(yàn)中。
脂褐素和視循環(huán)抑制劑
在GA患者RPE 萎縮灶中能夠觀
察到脂褐素積累，與晚期糖基化
終產(chǎn)物（advanced glycation end
products，AGEs）一同被認(rèn)為與
GA 的發(fā)生有關(guān)。
脂褐素與氧作用可以生成超氧負(fù)
離子、單態(tài)氧和過氧化氫等。維
生素 A 的衍生物，A2E，是視循
環(huán)的副產(chǎn)物之一，也是脂褐素的
組分之一。A2E在體外實(shí)驗(yàn)中對
RPE 細(xì)胞有光毒性。氧化固醇是
視循環(huán)中 RPE 細(xì)胞內(nèi)膽固醇氧
化的副產(chǎn)物，其過度聚集也會(huì)導(dǎo)
致RPE 和光感受器細(xì)胞死亡。
Fenretinide（RT-101） 能在體
外阻斷 A2E 的合成，但臨床試
驗(yàn)結(jié)果顯示并未在 2 年內(nèi)降低
進(jìn)展為 GA 的幾率。Emixustat
、ALK-001 等藥物的臨床研究
正在進(jìn)行。
脈絡(luò)膜血流修復(fù)劑
脈絡(luò)膜循環(huán)為視網(wǎng)膜提供營養(yǎng)并
帶走廢物。當(dāng)脈絡(luò)膜血流下降時(shí)
，代謝廢物就會(huì)在光感受器細(xì)胞
、Bruch 膜和 RPE 細(xì)胞內(nèi)堆積。
這些因素能夠促使 GA 發(fā)生。因
此，增加脈絡(luò)膜血流量可能能夠
幫助帶走代謝產(chǎn)物，從而阻止
AMD 的進(jìn)展。
MC-1101此前被FDA 批準(zhǔn)為口服
降壓藥，它的活性形式——肼苯
噠嗪，已被證明能在兔的高眼壓
動(dòng)物模型中增加脈絡(luò)膜血流，從
而幫助缺血性眼病發(fā)生后視網(wǎng)膜
的功能恢復(fù)。同時(shí)，它也能夠預(yù)
防Bruch's膜破裂，并具有抗炎和
抗氧化特性。Ib 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)
證明了局部滴用1% MC-1101 并
無明顯的心血管副作用和眼毒性
，Phase II/III 期試驗(yàn)正在進(jìn)行之
中。
干細(xì)胞治療
干細(xì)胞治療為可能因AMD 致盲的
患者提供了新的希望。在光感受
器受到不可逆損害之前，用干細(xì)
胞分化來的RPE細(xì)胞補(bǔ)充損失的
RPE 細(xì)胞，是目前干細(xì)胞領(lǐng)域的
前沿方向之一。
RPE 能夠從人胚胎干細(xì)胞（
human embryonic stem cells，
hESCs）或人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（
iPSC）分化而來，分化出的細(xì)胞
具有和 RPE 細(xì)胞相似的形態(tài)，
能夠表達(dá) RPE 標(biāo)記物，并具有
吞噬光感受器外節(jié)的能力。在兔
和鼠的 RPE 功能喪失模型中，
植入的誘導(dǎo) RPE 細(xì)胞能夠改善
視網(wǎng)膜功能。
目前，第一個(gè)關(guān)于視網(wǎng)膜下hESC
來源RPE 細(xì)胞移植的臨床試驗(yàn)已
經(jīng)在歐洲和美國被批準(zhǔn)。I 期試
驗(yàn)旨在研究干性AMD和Stargardt's
病患者接受植入后的安全性和相
容性，數(shù)據(jù)顯示移植后 4個(gè)月內(nèi)
無異常增殖及癌變。此外，也觀
察到了患者的功能恢復(fù)。
據(jù)此，I/II 期試驗(yàn)在 18 名患者
身上展開，接受視網(wǎng)膜下RPE細(xì)
胞注射的患者在22個(gè)月后視力
明顯進(jìn)步。此外，克隆源性人中
樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞（clonogenic
human central nervous system
stem cells，HuCNS-SC）也正在
進(jìn)行 I/II 期臨床試驗(yàn)。
總結(jié)
眼科檢查技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)基
礎(chǔ)研究的深入，讓人們對 AMD
的發(fā)生發(fā)展機(jī)制有了更深一步的
認(rèn)識(shí)。然而，目前對干性 AMD
尚缺乏有效的治療手段，現(xiàn)有的
預(yù)防和藥物治療手段仍需進(jìn)一步
深入研究，對干細(xì)胞移植的長期
有效性和安全性也亟待進(jìn)一步證
實(shí)。
作者：Dr. Yang
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作者：Dr. Yang
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