本文轉(zhuǎn)自：眼界
近日，Nature Medicine盤點(diǎn)了
2016年生命科學(xué)七大領(lǐng)域（基因
治療、免疫療法、傳染病、癌癥
、再生醫(yī)學(xué)、自身免疫疾病、神
經(jīng)生物學(xué)）的8大突破性進(jìn)展。
（一）基因治療領(lǐng)域——越來越
精準(zhǔn)（Keeping it precise）
精準(zhǔn)的基因編輯使得我們對一系
列難治性且容易產(chǎn)生抗性的疾病
進(jìn)行治療，來自哈佛醫(yī)學(xué)院研究
人員的研究（Nature 528,
490-495,2016）開發(fā)出一個新
版本的Cas9酶或能夠強(qiáng)有力的
解決困擾CRISPR/Cas9系統(tǒng)的
障礙，使脫靶效應(yīng)降低到無法檢
測的水平，讓我們離高度特異性
的核酸酶更近了一步。
釀膿鏈球菌Cas9酶（SpCas9）
可以和短鏈向?qū)NA（sgRNAs）
一起進(jìn)行基因組編輯，后者通過
與靶標(biāo)互補(bǔ)配對從而引導(dǎo)核酸酶
結(jié)合DNA。由于sgRNAs不具有
特異性，因此可能切割與靶序列
相似的DNA序列，從而造成脫
靶效應(yīng)。這項(xiàng)研究中，研究人員
認(rèn)為非特異性剪切可能是由于核
酸酶與非特異性DNA序列結(jié)合
緊密導(dǎo)致，因此他們合成了一種
與非特異性序列結(jié)合力更弱的突
變核酸酶（SpCas9-HF1），在
人體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中他們發(fā)現(xiàn)這個核
酸酶可以將超過85%的靶序列
切割，但是卻檢測不到非特異性
切割。
這種方法或使得基因編輯能夠進(jìn)
行更安全的治療，也為研究人員
提供了一種優(yōu)化核酸酶的策略。
（二）免疫療法領(lǐng)域——合乎常
理的生物制品（Logical
biologicals）
T細(xì)胞在一些臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出
了驚人的潛力，例如：通過基因
工程編輯T細(xì)胞內(nèi)源性受體或者
添加外源性嵌合抗原受體（CAR
），使之可以識別癌細(xì)胞表面的
抗原，但由于這些抗原大多數(shù)也
會在正常細(xì)胞中表達(dá)，因此這種
療法經(jīng)常帶來嚴(yán)重副作用。
今年Wendell Lim實(shí)驗(yàn)室報道了
一種有可能改善CAR治療的方法
，這種方法依賴于一種進(jìn)化上的
傳統(tǒng)信號通路，在這條信號通路
中，Notch受體與細(xì)胞外信號一
起控制基因轉(zhuǎn)錄，從而控制細(xì)胞
行為。
利用這個特點(diǎn)，研究人員建立了
一種新的調(diào)控機(jī)制：T細(xì)胞先通
過一種合成的Notch受體（
SynNotch）識別癌細(xì)胞的一種
抗原，以此激活對另一種腫瘤抗
原特異性的CARs的轉(zhuǎn)錄翻譯（
Cell 164, 780-791, 2016; Cell
164, 770-779, 2016）。這種組
合可以限制T細(xì)胞殺傷只表達(dá)這
兩種抗原的細(xì)胞。因此這種方法
可以提高選擇性、更好控制以減
小治療時產(chǎn)生的副作用。在荷瘤
小鼠身上，SynNotch T細(xì)胞特
異性地清除了同時表達(dá)兩種抗原
的細(xì)胞，而對只表達(dá)一種抗原的
細(xì)胞無影響。
在相同課題組隨后的一篇文章中
，他們表明SynNotch T細(xì)胞可
以分化為需要的各種效應(yīng)細(xì)胞或
者選擇性產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子、抗
體、細(xì)胞因子及佐劑，同時這些
反應(yīng)僅僅需要通過合成的通路就
可以控制，與內(nèi)源性的T細(xì)胞信
號通路無關(guān)。
事實(shí)上，SynNotch T細(xì)胞可以
用于對抗病毒感染、過度活化或
其他功能紊亂的細(xì)胞，這大大拓
寬了它的應(yīng)用領(lǐng)域，但是還需要
優(yōu)化進(jìn)而將之轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。
（三）傳染病領(lǐng)域——設(shè)計HIV
抗體（Blueprints for HIV
antibodies）
全世界有超過3600萬的HIV感染
患者，2015年新發(fā)感染病例超過
200萬，因此開發(fā)可以預(yù)防HIV
感染的疫苗是全球公共衛(wèi)生的首
要目標(biāo)。但是由于HIV病毒可以
很快躲過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，因此
傳統(tǒng)的疫苗對之無效。
近年來，從部分感染患者身上找
到可以中和一系列HIV病毒的廣
譜性中和抗體（bNAbs）促使研
究人員嘗試通過人工抗原去產(chǎn)生
這種抗體。但是，由于這些
bNAbs的前體蛋白并不與HIV結(jié)
合，這個過程就變得異常復(fù)雜。
采用一種工程化手段，Amelia
Escolano及其同事發(fā)現(xiàn)通過不斷
修飾針對HIV包膜蛋白（Env）
的抗原，并逐步免疫小鼠，這些
小鼠成功產(chǎn)生了針對難中和二級
抗體的HIV特異性bNAbs（Cell
166, 1445-1458, 2016），而反
復(fù)注射針對Env的單一抗原則不
會產(chǎn)生bNAbs。
盡管一些HIV陽性的感染者激發(fā)
了HIV bNAbs，但是這項(xiàng)研究是
人類首次采用免疫的方法成功產(chǎn)
生HIV bNAbs。盡管這種方法太
復(fù)雜以至于很難直接進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)
化，但是它為合成HIV人工抗原
并通過特殊方法激發(fā)HIV抗體帶
來了曙光。
（四）癌癥領(lǐng)域
1）致命的逃逸
（A deadly escape）
在癌癥轉(zhuǎn)移的過程中，癌細(xì)胞必
須先突破血管周圍的內(nèi)皮細(xì)胞障
礙，從而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并到達(dá)新
的組織。
而一項(xiàng)新研究表明：癌細(xì)胞可以
通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡而通過血
管壁進(jìn)入血管（Nature 536,
215-218,2016）。
來自馬克斯-普朗克心肺研究所
（Max Planck Institute for
Heart and Lung Research）的
研究人員首次發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞與內(nèi)
皮細(xì)胞共培養(yǎng)時會通過癌細(xì)胞表
面的淀粉樣前體蛋白激活內(nèi)皮細(xì)
胞表面的死亡受體6（DR6），
從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。這個效
應(yīng)對小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移至關(guān)重要
：抑制癌細(xì)胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞死
亡可以抑制血管中的癌細(xì)胞在肺
部形成轉(zhuǎn)移灶。
當(dāng)然，該研究還需要進(jìn)一步深入
以闡明：內(nèi)皮細(xì)胞死亡如何促進(jìn)
癌細(xì)胞穿過血管以及整個過程如
何促進(jìn)人體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移。
2）突變受體（Going after
receptor mutants）
內(nèi)皮生長因子受體（EGFR）突
變的非小細(xì)胞肺癌病人往往因此
受益，但是這些受體往往又會再
次突變導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生抗藥性。
抗表皮生長因子受體（EGFR）
耐藥性突變肺癌的新型異位抑制
劑（第四代新藥）EAI045的研
發(fā)成功，是國際上第一個可以克
服T790M/C797S耐藥突變的抑
制劑，具有廣譜的EGFR抑制效
果。
這個由美國科學(xué)家和工業(yè)界合作
發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)EGFR抑制劑對一系
列EGFR突變型都具有較強(qiáng)的抑
制效果（Nature 534, 129-132,
2016）。
通過對250萬個化合物的篩選，
研究人員發(fā)現(xiàn)了這個特別的抑制
劑，它可以結(jié)合突變受體的一個
變構(gòu)點(diǎn)，使受體保持一種失活的
構(gòu)象，同時不影響它結(jié)合ATP的
功能，也不會影響正常EGFR受
體的功能。與西妥昔單抗（
cetuximab）聯(lián)合使用時，這個
抑制劑可以讓耐受目前所有療法
的腫瘤縮小。
推薦閱讀：Nature：抗EGFR第
四代新藥EAI045誕生背后的故事
（五）再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域——細(xì)胞介
導(dǎo)修復(fù)晶狀體（A lens on
cell-mediated repair）
使用內(nèi)源性干細(xì)胞（
endogenous stem cells）進(jìn)行組
織修復(fù)是再生醫(yī)學(xué)的一個主要目
標(biāo)，這可有效避免免疫排斥及外
源性干細(xì)胞引入導(dǎo)致的腫瘤形成
。
眼部疾病修復(fù)就是再生醫(yī)學(xué)的一
個重要領(lǐng)域，由于此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)
了晶狀體內(nèi)皮前體細(xì)胞（LECs）
，而促進(jìn)LECs的增生是治療白
內(nèi)障的有效方法。
一項(xiàng)由中美科學(xué)家合作完成的新
研究（Nature 531,323-328,
2016）找到了一種新的侵入程
度低的手術(shù)方法，未來有可能用
于治療先天性白內(nèi)障的嬰兒，同
時并發(fā)癥發(fā)生概率極低。研究人
員通過在晶狀體邊緣以遠(yuǎn)小于此
前的創(chuàng)口在健康兔子和獼猴眼內(nèi)
進(jìn)行了手術(shù)，這在最大程度上保
留了LEC，并保持了晶狀體的自
然恢復(fù)時間。
這種方法如果成功轉(zhuǎn)化到臨床，
將顯著降低術(shù)后并發(fā)癥及再次手
術(shù)的概率。目前通過在12例兒
童白內(nèi)障患者身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，他
們發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)可以和常規(guī)手術(shù)
一樣提高視力，但是并發(fā)癥發(fā)生
率由常規(guī)的92%降低到了17%。
不過由于年齡相關(guān)的白內(nèi)障患者
體內(nèi)LECs數(shù)量降低，這個方法
是否對老年白內(nèi)障也有效還需要
進(jìn)一步驗(yàn)證。
（六）自身免疫疾病領(lǐng)域——邁
向抗原特異性治療（Toward
antigen-specific therapy）
盡管被批準(zhǔn)的自身免疫疾病治療
藥物非常少，但兩項(xiàng)最新研究提
供了一種概念性的自身免疫病治
療新方法：通過特殊手段特異性
清除攻擊病人自身組織的淋巴細(xì)
胞而不影響免疫系統(tǒng)的其它部分
。
慢性天皰瘡是一種由于抗體結(jié)合
皮膚蛋白橋粒芯蛋白3（Dsg3）
導(dǎo)致的罕見起皰疾病，受到腫瘤
免疫治療的啟發(fā)，來自賓夕法尼
亞大學(xué)的研究人員（Science
353,179-184,2016）設(shè)計了一
種工程化T淋巴細(xì)胞（將嵌合抗
原受體更換為了Dsg3），可特
異性攻擊產(chǎn)生自身抗體的B淋巴
細(xì)胞，從而抑制了自身抗體的產(chǎn)
生。
而來自加拿大的卡爾加里大學(xué)（
University of Calgary）研究人員
（Nature 530,434-440,2016）
采用了另一種方法，他們通過增
強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能來治療疾
病，而非殺死B細(xì)胞。
他們通過在納米顆粒上修飾抗原
肽-主要組織相容性復(fù)合物（
MHC），可以促使T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，系統(tǒng)注射這樣的
納米顆粒后，1型糖尿病小鼠體
內(nèi)產(chǎn)生了大量的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，
從而維持了血糖的正常水平。
據(jù)悉，一旦臨床試驗(yàn)成功，這種
Navacims納米候選藥物或有望
幫助治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)
性硬化癥等一系列疾病。
（七）神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域——解析
突觸的剪切（Parsing synaptic
pruning）
經(jīng)典的補(bǔ)體級聯(lián)放大信號通路已
經(jīng)被證明會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中
神經(jīng)回路的發(fā)育和重塑，但是否
補(bǔ)體系統(tǒng)也會促進(jìn)神經(jīng)疾病發(fā)生
還不清楚。而今年發(fā)表的3項(xiàng)研
究則揭示了補(bǔ)體介導(dǎo)的突出清除
對神經(jīng)精神病學(xué)疾病及神經(jīng)退行
性疾病的影響。
Broad研究所的Stanley精神中心
、哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院
的研究人員根據(jù)近6萬5千人的
遺傳分析，揭示了如果一個人繼
承的“突觸修剪”相關(guān)的基因(
消除神經(jīng)元之間的連接)，他們
的精神分裂癥的風(fēng)險會增加。研
究人員發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)體4基因（C4）
突變導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變化與精神分裂
癥相關(guān)（Nature 530,177-183,
2016），其中精神分裂癥患者
腦部C4A的含量升高，C4存在于
神經(jīng)元中的突觸部位，而清除
C4則會降低突出剪切的比例。
這表明引起C4表達(dá)上調(diào)的基因
突變也許導(dǎo)致了過量的突觸剪切
，從而導(dǎo)致了精神分裂癥。
第二項(xiàng)研究是由Stanley Center
的研究人員發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)體信號和吞
噬性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茲海
默癥早期的突觸缺失相關(guān)（
Science 352,712-716,2016），
他們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C1q的上調(diào)會激活
吞噬性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)
致突觸被清除。
第三項(xiàng)來自加尼福利亞大學(xué)舊金
山分校的研究（Cell 165,
921–935, 2016）表明在神經(jīng)退
行性疾病額顳葉癡呆小鼠模型中
，C1qa會促進(jìn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞
依賴的突觸清除。
這些研究共同表明了補(bǔ)體介導(dǎo)的
突觸清除在一系列神經(jīng)退行性疾
病及精神紊亂中發(fā)揮重要作用。
Notable advances 2016
Hannah Stower,Tanya Bondar,
Alison Farrell,Michael Basson,
Randy Levinson,
Christine Borowski,
Javier Carmona&
Brett Benedetti
Nature Medicine 22, 1374–1376
(2016) doi:10.1038/nm
1216-1374
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