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布
作者：MEI
導(dǎo)語
二十多年來，研究人員試圖使用
不同的生長(zhǎng)因子和克服自然生長(zhǎng)
抑制的藥劑來再生損傷的視神經(jīng)
。 但是，最多只有約 1％ 的受
損神經(jīng)纖維再生并重新連接到大
腦; 大多數(shù)細(xì)胞最終死亡。近日
，波士頓兒童醫(yī)院的研究人員表
明，一種全新的方法 - 螯合鋅，
由于損傷釋放-使細(xì)胞活得更長(zhǎng)
，并可能導(dǎo)致在小鼠模型中大量
的神經(jīng)元軸突再生。
如果證明其在人類中的效果一樣
好，這種治療可以使視神經(jīng)損傷
患者大大受益。包括青光眼，和
中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)可能的其他類型
的神經(jīng)纖維（軸突）的損傷，如
脊髓損傷。鋅螯合劑早就存在，
并且可能被系統(tǒng)地或通過注射進(jìn)
入眼睛，研究人員說。他們的研
究結(jié)果發(fā)表在 1 月 2 日《美國(guó)
國(guó)家科學(xué)院院刊》上。
視神經(jīng)，它攜帶從眼睛到大腦的
視覺信息，是由軸突從已知為視
網(wǎng)膜神經(jīng)元投射的最多節(jié)細(xì)胞 。
通常，當(dāng)視神經(jīng)損傷時(shí)，這些細(xì)
胞就會(huì)死亡，但細(xì)胞是怎么被殺
死的還不為人所知。
波士頓兒童醫(yī)院 FM Kirby 神經(jīng)
生物學(xué)中心神經(jīng)外科系的
Larry Benowitz 博士說，“至少
有 200 項(xiàng)研究，包括在這里進(jìn)
行的一些研究都在試圖了解這些
細(xì)胞死亡的原因。即使細(xì)胞存活
下來，它們通常也不能重新生長(zhǎng)
連接到大腦?！?/span>
共同作者Paul Rosenberg 博士
一直在研究鋅在視神經(jīng)細(xì)胞死亡
中的作用。他建議研究視網(wǎng)膜中
的鋅，視網(wǎng)膜負(fù)責(zé)眼部的視覺信
號(hào)接收，處理并發(fā)送到大腦。他
的實(shí)驗(yàn)室和貝諾維茨實(shí)驗(yàn)室于
2010 年開始合作。
1鋅飆升
鋅在許多細(xì)胞功能中是必需的。
在許多神經(jīng)元中，鋅被包裝在小
囊泡的突觸中，以及這些細(xì)胞用
于與其他細(xì)胞通信的神經(jīng)遞質(zhì)。
鋅釋放通常嚴(yán)格控制，因?yàn)楦咚?/span>
平對(duì)細(xì)胞有毒。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員在視神
經(jīng)損傷后看到鋅的水平急劇升高
- 令人驚訝地是，鋅水平的升高
不是發(fā)生在損傷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)
細(xì)胞本身，而是在與它們通信的
細(xì)胞中，該細(xì)胞是一種中間神經(jīng)
元，稱為無長(zhǎng)突細(xì)胞。鋅的這種
飆升發(fā)生在損傷后一小時(shí)內(nèi)。兩
三天后，鋅轉(zhuǎn)移到視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)
細(xì)胞 - 然后才開始死亡。
2促進(jìn)生存和再生
盡管鋅在先前的研究中已經(jīng)與細(xì)
胞死亡相關(guān)聯(lián)，但這項(xiàng)研究首次
證明了靶向鋅可以保護(hù)眼中受損
的神經(jīng)元并幫助通過視神經(jīng)再生
軸突，并且首次顯示了在活的動(dòng)
物模型中靶向鋅的有效性。
“當(dāng)我們使用鋅螯合劑時(shí)，我們
使約40％的受傷細(xì)胞能夠存活數(shù)
月，并有可能無限期存活，”
Benowitz 說?！吧L(zhǎng)因子和生
存因子只有短暫的作用，它們不
會(huì)真正阻止細(xì)胞死亡過程，如果
以正確的劑量連續(xù)給予鋅螯合劑
，可能會(huì)有一半以上的視網(wǎng)膜神
經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活?！?/span>
研究人員還看到神經(jīng)元中軸突的
大量再生。數(shù)百個(gè)軸突延伸遠(yuǎn)遠(yuǎn)
超過神經(jīng)損傷的部位，相比之下
，未處理的只有一個(gè)軸突。當(dāng)螯
合劑與缺失 pten 基因結(jié)合以降
低天然生長(zhǎng)抑制時(shí)，再生得到進(jìn)
一步增強(qiáng)。
對(duì)于這些研究，作者使用多種試
劑來可視化視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)游離鋅
的增加，并螯合鋅，包括一些
Stephen Lippard 博士新開發(fā)的
藥物，Stephen Lippard 博士是
麻省理工學(xué)院化學(xué)系的博士，也
是該研究的合作者。
除了螯合，Benowitz，
Rosenberg 和 Li 測(cè)試了防止鋅
從產(chǎn)生到進(jìn)入視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞
的其他幾個(gè)遺傳學(xué)和藥理學(xué)方法
。這些方法也可以增加細(xì)胞存活
。“你所要做的就是阻止鋅從產(chǎn)
生跨越突觸進(jìn)入神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的途
徑 ，”Li 說。
3治療的可能性
研究人員指出，鋅飆升后進(jìn)入視
網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞需要一段時(shí)間，
這意味著即使損傷后沒有立即送
達(dá)，螯合劑也會(huì)生效。他們觀察
到強(qiáng)大的細(xì)胞存活和軸突再生 ，
即使治療遲了五天。
“雖然先前多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)找
到了誘導(dǎo)再生的方法，但通常這
涉及在損傷之前或之后改變基因
表達(dá)，”Rosenberg 說?！傲私?/span>
鋅是神經(jīng)再生的阻礙，使我們能
夠設(shè)計(jì)出可以在受傷后使用的方
法。”
他們希望獲得進(jìn)一步的資助，以
開發(fā)一種緩慢釋放的制劑，在一
段時(shí)間內(nèi)螯合鋅，可能允許患者
在眼睛中只接受單次注射。
Benowitz，Rosenberg 和 Li 也
有興趣探索鋅如何引起細(xì)胞死亡
和阻斷再生。
“下一步是找到這些機(jī)制，”
Rosenberg 說。 “我們認(rèn)為更
多的新治療方法可能會(huì)源于這些
研究?！?/span>
4鋅：新的鈣？
這項(xiàng)研究首次證明了鋅在視神經(jīng)
損傷中的作用，但是鋅也被顯示
在中風(fēng)損傷中起作用，并且已經(jīng)
涉及阿爾茨海默病和肌萎縮性側(cè)
索硬化。事實(shí)上，腦的其余部分
的神經(jīng)元中的鋅的水平比在正常
視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的更高。
Rosenberg 說：“關(guān)于鋅在健康
神經(jīng)系統(tǒng)中的作用或其在腦損傷
中的作用知之甚少，通過全球研
究團(tuán)隊(duì)的工作，我們已經(jīng)開始意
識(shí)到其意義。每個(gè)人都認(rèn)為鈣作
為在健康和疾病的主要調(diào)節(jié)的，
我們認(rèn)為鋅將會(huì)在21世紀(jì)共同
承擔(dān)這個(gè)這個(gè)角色?！?/span>
參考文獻(xiàn)：Mobile zinc
increases rapidly in the retina
after optic nerve injury and
regulates ganglion cell survival
and optic nerve regeneration,
PNAS,
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1616811114
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